Identifican una proteína que participa en la toxicidad hepática provocada por el paracetamol

 

El paracetamol, uno de los analgésicos más consumidos en el mundo, tiene efectos negativos en el hígado. Esta toxicidad es inducida, según un estudio realizado por investigadores españoles, por una proteína que se encuentra en la mitocondria. La proteína, denominada por los científicos como STARD1, juega un papel determinante en el desencadenamiento de los efectos tóxicos que provoca el fármaco.

En el artículo publicado en la revista Grastroenterology se ha describe cómo la inhibición de los mecanismos que permiten la producción de esta proteína (STARD1) evita el estrés celular que conduce al daño hepático.

Los científicos sostienen que el STARD1 es una proteína que transporta el colesterol a la membrana de la mitocondria e inhibe el transporte de una antioxidante de las células (glutatión). Es decir, la proteína es determinante en la acumulación de colesterol en la membrana interna de la mitocondria, lo cual limita su defensa antioxidante, indicaron.

Combinación del paracetamol con un fármaco antiepiléptico

Para el estudio, los investigadores han experimentado por primera vez la combinación de un antiepiléptico (ácido valproico), con el paracetamol, que es seguro en dosis terapéuticas, pero del que existe un consumo creciente.

Los científicos han escogido estos fármacos en base a los casos registrados de toxicidad hepática por paracetamol en pacientes epilépticos bajo terapia con el antiepiléptico. Si bien existen publicaciones que relacionan estos casos con el consumo combinado de ambos compuestos, no se había comprobado ese vínculo a nivel experimental así como los posibles mecanismos implicados.

El experimento se ha realizado con grupos de ratones, algunos de ellos modificados genéticamente, y que recibían paracetamol o bien paracetamol con ácido valproico. Algunos recibían el tratamiento en ayunas. La toxicidad hepática del paracetamol inducida por el pretratamiento con ácido valproico era similar a la observada en ratones que recibieron solo paracetamol en ayunas, y en ambos casos se acompañaba de la inducción de la proteína STARD1.

En ambos casos, la toxicidad hepática por paracetamol, ya sea en combinación con ácido valproico como en ayunas, descendía notablemente en ratones genéticamente modificados a los que la proteína STARD1 ha sido delecionada (una modificación genética que permite suprimirla) específicamente en células hepáticas.

La investigación apunta a la proteína STARD1 como una nueva diana terapéutica en la toxicidad hepática por paracetamol, ya sea por sí solo o en combinación con otros fármacos. Su acción también se complementa con otras proteínas mitocondriales, SAB y JNK, que interfieren en el estrés celular y la toxicidad hepática.

Otras aplicaciones para las enfermedades crónicas

Los científicos especulan que la población de pacientes que padecen la enfermedad del hígado graso, prevalente en personas que sufren obesidad o diabetes de tipo 2, entre otras, podría ser más sensible a la acción tóxica del paracetamol. De esta manera, “una mayor inducción de STARD1 en estos pacientes puede ser un motivo de hipersensibilidad al paracetamol y podría constituir una nueva línea de investigación”, explica José Fernández-Checa, uno de los codirectores de la publicación.

Otro aspecto destacable del proyecto para analizar la implicación de los hallazgos anteriores a humanos es la realización de otro experimento en ratones con un hígado humanizado. Para ello, han trasplantado a ratones FRGN inmunosuprimidos hepatocitos de hígado humano, los cuales han mostrado también una susceptibilidad a la combinación entre paracetamol y ácido valproico.

La siguiente fase en el laboratorio será contemplar la actuación conjunta de las otras dos proteínas mitocondriales SAB y JNK junto a STARD1 para comprobar los mecanismos de acción.

El estudio ha sido realizado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona en la que participaron los investigadores Sandra Torres, Carmen García Ruiz y Jose C. Fernández-Checa.

Fuente: CSIC, España.